أطلس الخلايا البشرية.. من الحلم إلى الواقع

أطلس الخلايا البشرية.. من الحلم إلى الواقع

مع الانطلاق الرسمي لمشروعٍ طَموح يهدف إلى رسم خريطة لجميع خلايا جسم الإنسان، تُطْلِعنا أفيف ريجيف، وسارة تايشمان، وزملاؤهما على بعض التحديات الرئيسة التي تواجه هذا المشروع.

أفيف ريجيف، وسارة تايشمان

اكتُشِفَ مؤخرًا نوعٌ جديدٌ من الخلايا البشرية المتغضنة، باستخدام سَلسَلة الحمض النووي الريبي للخلايا المفردة.

Villani, A.-C. ET AL. SCIENCE 356, EAAH453 (2017); image Kathryn White; reconstruction James Fletcher

لا تزال معرفتنا بالخلايا التي يتألف منها الجسم البشري، والكيفية التي تختلف بها من شخص إلى آخر، أو عبر مراحل النمو، وكذلك في الصحة أو المرض، معرفةً محدودةً للغاية. وبعد مرور عام على البدء في تخطيط المشروع، التقى مجددًا أكثر من 130 عالِمًا من علماء البيولوجيا، والحوسبة، واختصاصيي التكنولوجيا، والأطباء الإكلينيكيين - في شهر أكتوبر الماضي - في رحوفوت بإسرائيل؛ من أجل تفعيل مبادرة "أطلس الخلايا البشرية"1. يهدف هذا التعاون الدولي - الذي يضم مئات العلماء من عشرات الجامعات والمعاهد، التي من بينها «معهد وِيلْكَم تراسْت سانجر» بالمملكة المتحدة، و«معهد رايكن» في اليابان، و«معهد كارولينسكا» في ستوكهولم، و«معهد برود»، التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، و«جامعة هارفارد» في كامبريدج بولاية ماساتشوستس - إلى وضع خرائط مرجعية شاملة لجميع الخلايا البشرية، تكون أساسًا للبحوث، والتشخيص، والمتابعة، والعلاج.

ونوضح في هذا المقال، نيابةً عن اللجنة المنظِّمة لمبادرة أطلس الخلايا البشرية، بعض التحديات الرئيسة التي ظهرت خلال التخطيط لوضع هذا الأطلس؛ إضافة إلى الاستراتيجيات المقترَحة من جانبنا. وللاطلاع على مزيدٍ من التفاصيل حول الكيفية التي سيُوضع بها الأطلس كمَوْرِد عالمي مفتوح، انظر التقرير المُفصل2 المنشور على الموقع الإلكتروني لمشروع "أطلس الخلايا البشرية".

ظل وصف الخلايا وتصنيفها يزداد دقة منذ أن اكتشفها روبرت هوك للمرة الأولى باستخدام الميكروسكوب في القرن السابع عشر، غير أن البيولوجيين لم يحددوا بعد كل المكونات الجزيئية للخلايا، كما لم يحسموا الكيفية التي تترابط بها كل هذه المكونات معًا داخل الأنسجة والأجهزة والأعضاء. ونتيجة لذلك.. ثمة أنواع عديدة من الخلايا، لا نعرف بشأنها بعد. كما أننا لا نعرف كيف تتغير الخلايا داخل الجسم من حالة إلى أخرى، أو ما هي الخلايا الأخرى التي تتفاعل معها، أو كيفية تغيُّرها خلال عملية النمو.

ثورة التكنولوجيا

تتيح التقنيات الحديثة فرصةً لوضع أطلس منهجي بمستوى دقة غير مسبوق. تتنوع هذه التقنيات بين سَلسلة الحمض النووي الريبي للخلايا المفردة، وبين أساليب تقييم جزيئات بروتين الخلية، وتحديد إمكانية الوصول إلى الكروماتين. فعلى سبيل المثال.. يمكننا الآن تحديد أنماط الحمض النووي الريبي لملايين الخلايا المفردة بالتوازي (انظر: "من خلية واحدة إلى ملايين الخلايا"). كما يمكن دراسة تركيب البروتينات، وسمات الكروماتين في مئات أو آلاف الخلايا المفردة، وكذلك يمكن تتبع الطفرات، أو غيرها من الواسمات؛ لإعادة بناء سلاسل نَسَب الخلايا. وبوسعنا أيضًا تنميط صور متباينة عديدة للحمض النووي الريبي والبروتينات في مواضعها الأصلية؛ من أجل ربط الخلايا وجزيئاتها بمواقعها داخل الأنسجة.

كبر الصورة

ومن المتوقع أن يساعد هذا الأطلس الباحثين في الإجابة عن أسئلة محورية في مختلف المجالات البيولوجية. ففي علم التصنيف الخلوي، قد يتيح الأطلس اكتشاف أنواعٍ من الخلايا وواسمات، أو بصمات جزيئية (مجموعة من الجينات تميز نوعًا معينًا من الخلايا مثلًا)، والتعرف عليها. وفي علم الأنسجة، من المفترض أن يُمَكِّن ذلك الأطلس الباحثين من ربط بِنْية الأنسجة بمواضع الخلايا والجزيئات. كذلك سيتمكن اختصاصيو علم الأحياء النمائي من استخدامه في تتبع مصير الخلايا، وسلاسل نَسبها. وسوف يكون بمقدور علماء الفسيولوجيا وصف الحالات الديناميكية - مثل دورات الخلايا - والاستجابات الوقتية، مثل رد فعل الخلايا التائية تجاه أحد العوامل المُمْرِضَة.

يمكن أيضًا أن يسهل الأطلس الأبحاث على الآليات الجزيئية للتواصل داخل الخلايا وفيما بينها. كما يفترض أن يُمَكِّن علماء البيولوجيا من مقارنة أنواع الخلايا بين الأنواع المختلفة؛ من أجل فهم التطور البشري على نحو أفضل، ويُمَكِّنهم كذلك من تحديد المدى الذي تعكس به الأجهزة والعُضيات النموذجية لدى الحيوانات الآلية البيولوجية البشرية.

الأمر المهم أيضًا هو أن الأطلس من المفترض أن يساعد الباحثين في مقارنة الخلايا المرجعية السليمة بتلك المصابة بالمرض في الأنسجة ذات الصلة؛ وبذلك يسهِّل عملية تطوير عقاقير أفضل، وتنبؤ أدق بالسُّمية غير المقصودة. ويستطيع الأطلس أيضًا أن يساعد في مجال الطب التجديدي؛ ونعني به عملية إحلال أو هندسة أو إعادة تجديد الخلايا، أو الأنسجة، أو الأعضاء البشرية، بحيث تستعيد وظائفها الطبيعية. ومن شأن اختبارات تشخيصية أساسية، مثل تحاليل صورة الدم الكاملة - وهو فحص روتيني للدم، يقدم أعدادًا تقريبية لخلايا الدم البيضاء والحمراء، وغير ذلك من المكونات - أن ترسم صورة أوضح بكثير، إذا أمكن تحديد أنواع الخلايا وحالاتها بقدر أكبر من التفصيل. ومن الممكن لهذه المعلومات أن تساعد – على سبيل المثال - في تشخيص سرطان الدم، أو أمراض المناعة الذاتية، أو العدوى قبل ظهور الأعراض الإكلينيكية.

تُظهِر الدراسات المبكرة بالفعل إمكانية تحقيق نجاح عظيم في جميع هذه المناحي. فلقد عُثِرَ على أنواع جديدة من الخلايا في الدماغ3-7، والأحشاء8، والشبكية9، والجهاز المناعي10، وأثمرت هذه الاكتشافات عن رؤى جديدة حول كيفية عمل الجهاز المناعي11 - على سبيل المثال - وكذلك حول ديناميكيات المنظومات البيئية للأورام12، غير أن الإقدام على الخطوة التالية - خطوة وضع أطلس للخلايا البشرية يكون مفيدًا بحق - يتطلب منا تبنِّي نظرة بعيدة المدى، ومجابهة التحديات المنهجية والتنظيمية المختلفة، جنبًا إلى جنب مع التحديات التقنية والعلمية.

 التحديات

الاتفاق على النطاق. في ضوء التعقيد الهائل للجسم البشري، والتطور السريع الذي تشهده تقنيات سَبْر الخلايا والأنسجة وتحليل البيانات، ننوي وضع هذا المورد على مراحل، وإعداد خرائط مرجعية بدقة متزايدة مع تقدُّم المشروع.

سوف تتمثل المسودة الأولى لهذا الأطلس في تحديد الخصائص الجزيئية والمكانية للخلايا، مع الاقتصار على تمثيل أنواع الخلايا التي تزيد نسبتها على نسبة نُدرة محددة مسبقًا؛ كتلك التي تشكل أكثر من 1% من أي عينة مثلًا. وسوف تؤخذ هذه الخلايا من أنسجة رئيسة من متبرعين أصحاء، مع وضع التنوع الجيني، والموضع الجغرافي، وعمر الفرد في الاعتبار. ورغم أن الأمراض لن تكون محل تركيز المسودة الأولى للأطلس، فإننا نعتزم دراسة بعض عينات الأمراض؛ بغية مقارنتها بأنواع الخلايا السليمة.

كما ستركز المسودة الأولى على الأنسجة، وليس على أعضاء كاملة. ومن المحتمل إغفال الخلايا شديدة الندرة، وقد تكون أحجام العينات صغيرة للغاية، بحيث لا تكشف - على نحو وافٍ - عن الصلات بين السمات الخلوية، والتنوع البشري. وفي مراحل لاحقة، يمكن أن يصف الأطلس أعضاءً كاملة، وأن يتضمن جماعات صغيرة العدد من الأفراد المصابين بأمراض مثيرة للاهتمام (ما بين 50 إلى 60 فردًا مثلًا)، وأن يجمع عينات ذات أحجام أكبر، ويقدم قدرةً أعلى على ربط التنوع الجزيئي بالتنوع الجيني الكامن. طُبِّقَت استراتيجية تدريجية مماثلة في "مشروع الجينوم البشري"؛ وسرعان ما اتضحت للباحثين فائدة الجينوم، حتى وإنْ كان غير مكتمل، وجرى التعامل مع التفاوت الجيني البشري في الصحة والمرض على مدار سنوات عديدة، بعد سلسلة الجينوم الكامل.

سيوفر الأطلس كذلك نقطة بداية مهمة للدراسات الوظيفية؛ مثل تلك الهادفة إلى تحديد الصلات الميكانيكية بين حالات الخلايا، والأمراض، غير أن هذه الدراسات - في حد ذاتها - تقع خارج نطاق الأطلس. وفي هذا أيضًا، يشبه الأمر ما حدث في "مشروع الجينوم البشري"؛ إذ اعتمدت دراسات العناصر الوظيفية في الجينوم - التي تتصف بالاستمرارية - على التسلسل المرجعي الذي جرى الحصول عليه من خلال المشروع.

"كي يحقِّق مشروع أطلس الخلايا البشرية أقصى تأثير ممكن، لا بد أن يكون مفتوح المصدر، على مستويات متعددة".

وسوف يهدف الأطلس إلى تقديم تمثيلات مفصلة للجزيئات، والخلايا، والأنسجة، والأعضاء، والأجهزة، بحيث يتيح للباحثين التركيز على الصورة التفصيلية والعامة؛ بغية تحديد الأنماط والتفاعلات على مستويات متفاوتة من الدقة. ومن أجل تحقيق هذا الهدف، يجب على العاملين على تجميع الأطلس أن يحددوا عدد الخلايا المطلوب أَخْذها كعيِّنات، وأنواع السمات الجزيئية المطلوب تحليلها، وكيفية نَسْب الخلايا إلى فئات مختلفة، وكيفية تقسيم هذه الفئات تقسيمًا فرعيًّا. وعلى المستوى المكاني، يجب على الباحثين أن يقرروا كيفية أَخْذ عينات من البِنى التشريحية والأنسجة المعقدة. وأخيرًا، يحتاج الباحثون إلى تحديد طرق ربط المستويات المتعددة من المعلومات الخلوية والمكانية، المأخوذة من عينات مختلفة بمرجع تشريحي واحد، وذلك عن طريق تطوير ما يُطلَق عليه "إطار عمل تنسيقي عام".

ومن أجل ضمان الاستخدام الأمثل للموارد، يجب على المشاركين في المبادرة الاتفاق على الدقة المنشودة لكل مرحلة من مراحل الأطلس. وبمقدور الباحثين بالطبع أن يحاولوا العثور على أنواع أكثر ندرة من الخلايا، لكن الأرجح أن هذا سيكون بتكلفة أكبر كذلك. وفي هذا الصدد، سوف يتبع مشروع "أطلس الخلايا البشرية" مناهج مشابِهة لتلك التي استُخدمَت في دراسات الجينوم البشري، التي ركزت على الأشكال المتغيرة الموجودة بمعدلات معينة. وفي مشروعنا هذا، بدأ علماء الوراثة في التعامل مع أشكال متغيرة أكثر ندرة على نحو متزايد مع تطور الوسائل التكنولوجية.

الانفتاح، والإنصاف. كي يحقق مشروع "أطلس الخلايا البشرية" أقصى تأثير ممكن، لا بد أن يكون مفتوح المصدر، على مستويات متعددة.

إن المشروع مفتوح بالفعل أمام كل المشاركين المهتمين الملتزمين بقِيَمه. وتُجرى مناقشات حول أعضاء، أو أنسجة، أو تقنيات، أو نُهُج حوسبية معينة، عبر أكثر من عشر من قنوات "سلاك" Slack المفتوحة، التي بوسع أي شخص الانضمام إليها.

وحيثما تسمح اتفاقيات القبول، فإن بيانات الأطلس ستكون متاحة للعامة في منصّات تنسيق بيانات مفتوحة المصدر في أقرب وقت ممكن، وذلك بعد تجميعها، وخضوعها لعمليات ضبط الجودة. وسوف تجري إتاحة كافة المعايير الموضوعة أيضًا؛ بغية ضمان إنتاج بيانات عالية الجودة، وأيّ تحديث لهذه المعايير. والأمر عينه ينطبق على التقنيات والوسائل الحوسبية الجديدة، الناتجة عن المشروع.

ستتاح بيانات الأطلس أيضًا ونتائج التحليلات في سُحُب عامة متعددة (في الوقت الحالي، تلك السحب التي تستضيفها «جوجل»، و«أمازون»، و«مايكروسوفت»)؛ لضمان وصول الأشخاص ذوي التفضيلات المختلفة إليها. وباعتبار أن عملية الحوسبة ستجري داخل السحابة، فلن يضطر الباحثون الأفراد إلى تحميل كل البيانات وتخزينها، أو إلى استخدام قدراتهم الحاسوبية عالية الأداء. وأخيرًا، إضافة إلى الإفصاح المتواصل عن البيانات والتعريف الدوري بأهم المستجدات، سوف تساعد الإصدرات التي تفسِّر هذه البيانات في وضع مناهج معيارية، ونشر الرؤى والقيم التي يمكن اكتسابها منها.

وينبغي للأطلس أن يعكس - بقدر المستطاع - تنوع البشر والخبرات البشرية. والانتشار واسع النطاق للباحثين المشاركين والمؤسسات والدول المشاركة في المبادرة من شأنه أن يساعد - في حد ذاته - على ضمان تنوع الأنسجة. ففي الوقت الحالي، تضم المبادرة أعضاءً من خمس قارات، وأكثر من 18 بلدًا، منها اليابان، وإسرائيل، وجنوب أفريقيا، والصين، والهند، وسنغافورة، وكندا، وأستراليا.

إنّ اتفاقيات القبول الملائمة، وتعزيز ثقة الجمهور منذ البداية، هي أمور من شأنها أن تساعد الجهود الرامية إلى الحصول على قدر كافٍ من التنوع الجغرافي، والنوعي، والعمري، والجيني في العينات. وكجزء من هذه المبادرة العالمية، سوف تحدد مجموعة عمل معنيّة بالأخلاقيات أفضل سبل الحصول على موافقات مستنيرة من المتبرعين بالعينات، وتحدد كذلك كيفية الالتزام بشروط هذه الاتفاقيات، وكيفية حماية خصوصية المشاركين والمتبرعين على النحو الملائم. وبإمكان مشروعات عديدة قائمة بالفعل، تتضمن أخذ عينات بشرية - مثل المشروع البحثي العام، المسمى "موسوعة عناصر الحمض النووي" (Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE، الهادف إلى تحديد كل العناصر الوظيفية للجينوم البشري - أن تقدم يد العون في هذا الصدد.

استجلاب العينات على نحو ملائم. إن عملية الحصول على عينات الأنسجة باستخدام الإجراءات القياسية - إلى جانب الحصول على الموافَقات المناسبة، وبطريقة تمكِّن الباحثين الآخرين من أن يعرفوا بالضبط من أين أتت العينة - عملية معقدة للغاية. ومن أجل الحصول على الأنسجة البشرية المتنوعة المطلوبة، سوف يعمل الباحثون على أنسجة حديثة مأخوذة من متبرعين أحياء، وعينات مأخوذة بعد الوفاة، أو من أشخاص متبرعين بأعضائهم.

إننا نرمي إلى التعلم من عمليات استجلاب العينات القائمة بالفعل، وتحسينها. وتتضمن الأمثلة تلك العمليات المستخدَمة في "مشروع التعبير الجيني في الأنسجة" GTEx، (وهو بمثابة قاعدة بيانات، وبنك للأنسجة، الغرض منه مساعدة الباحثين على الحصول على أفكار بشأن آليات التنظيم الجيني في البشر)، و"مستودع كامبريدج الحيوي للطب الانتقالي" ، وهو مصدر للمشروعات البحثية متعددة التخصصات، التي تعتمد على  أنسجة حديثة.

التنظيم الفعال. يقوم اتحاد مبادرة أطلس الخلايا البشرية على أربعة أعمدة رئيسة مستقلة، ومترابطة فيما بينها. تضم الشبكات البيولوجية التعاونية خبراء في الأجهزة، أو الأعضاء البيولوجية، وكذا في علم الجينوم، والحوسبة، والهندسة، وهم يعملون معًا على وضع خرائط لكل نسيج، أو جهاز، أو عضو. وقد تشكل عدد كبير من المشروعات التجريبية البيولوجية-الشبكية، عن طريق الجهود الأولية المبذولة في أوساط "مبادرة أطلس الخلايا البشرية". وإلى جانب الكشف عن عمليات بيولوجية جديدة، والمساعدة في بناء شبكة تعاونية دولية، فإن هذه الأنشطة تعمل على تعريف مجتمع المبادرة بكيفية هيكلة عملية أخذ العينات، وإجراء تحليلات من أجل وضع أطلس متكامل للخلايا.

ويعمل منتدى تقني - يضم خبراء في علوم الجينوم، واختصاصيي التصوير والتكنولوجيا الحيوية - على تطوير تقنيات جديدة، إضافة إلى اختبار التقنيات القائمة، ومقارنتها، ونشرها. ويجري إنشاء منصة لتنسيق البيانات؛ من أجل إتاحة البيانات للباحثين، عن طريق تطوير البرمجيات الخاصة بتحميل البيانات، وتخزينها، ومعالجتها، وتقديمها. توفر المنصة أيضًا بيئة مفتوحة، من الممكن فيها مشاركة الطرق الحوسبية والخوارزميات التي طورتها أي مجموعة معنية بالأمر. وأخيرًا، ثمة مساحة مخصصة لعملية التحليل، تتضمن اختصاصيي البيولوجيا الحوسبية، الذين يعملون معًا من أجل تطوير أساليب متقدمة للبحث عن البيانات، وتفسيرها.

والأنشطة الجارية في كافة المناحي تتحكم فيها في الوقت الحالي مجموعة توجيه علمية تُدعى اللجنة المنظِّمة لأطلس الخلايا البشرية. وتضم هذه اللجنة - التي تشترك في رئاستها كاتبتا هذا المقال (أفيف ريجيف، وسارة تايشمان) - 27 عالِمًا من 10 دول، يمتلكون نطاقات خبرة متنوعة. وتنشيء اللجنة مجموعات عمل (بلغ عددها حوالي خمس مجموعات إلى الآن، يتراوح عدد أعضاء كل منها بين 5 و15 عضوًا)، تضطلع كل منها بمجالات رئيسة معينة. على سبيل المثال، تتولى إحدى مجموعات العمل المعنية بالتحليل صياغة أفضل الممارسات الخاصة بالتحليل الحوسبي، من خلال عملية تعمل على نطاق المجتمع، تتضمن إقامة ورشات عمل، وفعاليات واسعة النطاق. تتحكم اللجنة في منصة تنسيق البيانات، بما في ذلك اتخاذ كافة القرارات المتعلقة بالسياسات، والموافقة على خطتها الشاملة.

انضم إلى المبادرة

لقد غيَّر توافر فهرس للجينات وجه عملية البحث في البيولوجيا والمرض البشريين. وبالمثل، فإننا نؤمن أن أطلس الخلايا البشرية سوف يحفز التقدم في البيولوجيا والطب. وربما كان من الصعب علينا في الوقت الحالي تعريف أدوات، مثل أدوات وصف "نوع الخلية"، و"حالة الخلية"، غير أن الجهد الاستقصائي المنهجي المبذول من جانب عدة فرقاء من العلماء الذين يعملون معًا، ويستعينون بخبراتهم المختلفة في حل المشكلات، من الممكن أن يزيد دقة اللغة الاصطلاحية التي نستخدمها، ويُحدِث ثورةً في الطريقة التي نرى بها خلايانا، وأنسجتنا، وأعضاءنا. ونحن ندعوك إلى الانضمام إلى هذه المبادرة.

References

1. Regev, A. et al. The Human Cell Atlas Preprint available at bioRxiv at http://dx.doi.org/10.1101/121202 (2017).
2. White Paper available at https://www.humancellatlas.org/files/HCA_WhitePaper_18Oct2017.pdf 
3. Darmanis, S. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 7285–7290 (2015). | article
4. Lake, B. B. et al. Science 352, 1586–1590 (2016). | article
5. Pollen, A. A. et al. Nature Biotechnol. 32, 1053–1058 (2014). | article
6. Tasic, B. et al. Nature Neurosci. 19, 335–346 (2016). | article
7. Zeisel, A. et al. Science 347, 1138–1142 (2015). | article
8. Grün. D. et al Nature 525, 251–255 (2015).
9. Shekhar, K. et al. Cell 166, 1308–1323 (2016). | article
10. Villani, A. C. et al. Science 356, eaah4573 (2017). | article
11. Lönnberg, T. et al. Sci. Immunol. 2, eaal2192 (2017). 
12. Tirosh, I. et al. Science 352, 189–196 (2016). | article

أوريت روزنبلات-روزن عالمة بارزة في "مبادرة أطلس الخلايا البشرية" في "مرصد كلارمان للخلايا" بـ«معهد برود»، التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، و«جامعة هارفارد» في كامبريدج بولاية ماساتشوستس، الولايات المتحدة الأمريكية.

مايكل جيه. تي. ستابينجتون أحد العلماء البارزين في "مبادرة أطلس الخلايا البشرية"، في «معهد وِيلْكَم تراسْت سانجر» في هينكستون بالمملكة المتحدة.

أفيف ريجيف مشارِكة في رئاسة اللجنة المنظِّمة لمبادرة أطلس الخلايا البشرية، وتعمل في "مرصد كلارمان للخلايا" بـ«معهد برود»، التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، و«جامعة هارفارد» في كامبريدج بولاية ماساتشوستس، الولايات المتحدة الأمريكية، وتعمل كذلك في «معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا» في كامبريدج بولاية ماساتشوستس.

سارة إيه. تايشمان مشارِكة في رئاسة اللجنة المنظِّمة لمبادرة أطلس الخلايا البشرية، وتعمل في «معهد وِيلْكَم تراسْت سانجر» في هينكستون بالمملكة المتحدة، وفي «مختبر كافنديش» بكامبريدج.